6月4日上午，美國肯塔基大學湛昌國教授作客理學院，在逸夫樓二樓學術報告廳作了題為“Roles of Computational Modeling and Simulation in Modern Drug Design, Discovery, and Development”的學術報告，理學院位燈國教授主持了本次報告。

報告上，湛昌國教授介紹了課題組發現的靶向激活Par-4蛋白引起腫瘤細胞自噬的天然産物分子Arylquins。Par-4蛋白能夠選擇性殺死癌細胞，對正常細胞沒有毒性。但在人體當中，Par-4蛋白被纖維蛋白結合而不能殺死癌細胞。Arylquins能夠結合纖維蛋白，使之釋放Par-4，從而達到抗腫瘤的效果。由于Par-4蛋白半衰期短。湛老師課題組從抗體具有活性高、半衰期長-等特征中得到啟發，通過氨基酸序列的改造，提高了Par-4半衰期，并且保持活性不變。接着，湛教授引用文獻報道的蛋白質“stability-function trade-off”理論，表示一般蛋白穩定性高，則剛性比較強；活性較高的，柔性比較強。湛教授課題組通過分析分别決定蛋白穩定性和活性的氨基酸，并對其進行突變，得到同時提高穩定性和活性的新蛋白。随後，湛昌國教授介紹了革蘭氏陽性菌和陰性菌外層膜結構的區别，并就目前抑制革蘭氏陰性菌所面臨的困境原因做了解讀，他們課題組從機制出發，以革蘭氏陰性菌細胞膜蛋白離子通道泵結構為靶點，通過計算機虛拟篩選，設計了一個抑制泵運轉的化合物，卻發現該化合物不能有效跨膜從而無法成藥。于是，湛教授進而提出将通過機器學習方法，篩選出靶向革蘭氏陰性菌的活性小分子。最後，湛昌國教授告誡我們：想通過計算機預測的方法設計小分子，設計者必須了解具體的生理生化機制，隻有這樣，才能充分提高計算的成功率，有更大的可能性得到高活性小分子。

最後，湛老師介紹了課題組人員組成、合作者以及科研經費來源，并予以感謝。報告結束後，與會師生還就聽取報告、自己科研工作中遇到的問題與湛昌國教授進行了深入交流。

【簡介】湛昌國，美國肯塔基大學藥學院（University of Kentucky College of Pharmacy）教授，分子模拟與生物醫藥中心、化學信息學與藥物設計中心主任。美國聖母大學化學博士和日本分子科學研究所分子物理學博士，曾在哥倫比亞大學醫學系進行了博士後研究。2007年晉升為肯塔基大學藥學院教授，2010年當選美國制藥科學家協會（AAPS）會員（Fellow of American Association of Pharmaceutical Scientists ），并獲得2016年AAPS藥物發現與開發界面研究成果獎（AAPS Research Achievement Award in Drug Discovery and Development Interface ）。 湛教授綜合使用計算和實驗方法，設計、發現和開發小分子藥物以及活性工程蛋白。目前，已有兩種藥物應用于人類臨床II期試驗，一種已經獲得了突破性的FDA治療設計（Breakthrough Therapy Designation by the FDA ）他擔任多個期刊的編委會成員，在 Nature Chem. Biol、Proc. Natl. Acad. Sci、Nature Commun等雜志上發表300多篇文章，已獲得37項專利或專利申請。

文字作者：劉思思  審核人：位燈國